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Jusqu’à la synapse : relier les circuits cérébraux au comportement

En inversant une seule connexion synaptique dans un circuit neuronal, les chercheurs ont fait en sorte que les vers mâles se comportent comme des femelles en réponse à un signal douloureux

Lorsqu’une menace est imminente et qu’une issue de secours est ouverte, on s’attendrait à ce que tout animal fuit un danger imminent. Mais lorsque des vers microscopiques ont été confrontés à un signal menaçant dans un laboratoire de l’Institut Weizmann des sciences, seules les femelles ont fui immédiatement. Les mâles sont restés sur place jusqu’à ce que le signal devienne beaucoup plus fort. Intrigués par cette différence entre les sexes, les scientifiques l’ont utilisée pour explorer l’une des plus grandes énigmes entourant le cerveau : comment la structure de ses circuits neuronaux façonne le comportement.

Le ver transparent d’un millimètre de long, Caenorhabditis elegans, est particulièrement adapté à l’étude de cette question, car il possède un répertoire de comportements relativement large et le câblage de son système nerveux, composé de seulement 300 neurones, a été cartographié pour les deux sexes. « Nous voulions savoir comment les réseaux neuronaux codent des comportements si différents chez les femelles et les mâles », explique le Dr Meital Oren-Suissa, dont le laboratoire du Département des Sciences du Cerveau de Weizmann étudie les différences liées au sexe dans le cerveau et le reste du système nerveux, en utilisant principalement C. elegans comme modèle.

(l-r) Prof. Elad Schneidman, Vladyslava (Lada) Pechuk, Dr. Yehuda Salzberg, Gal Goldman and Dr. Meital Oren-Suissa

Au cours d’expériences dirigées par l’étudiante diplômée Vladyslava (Lada) Pechuk, les scientifiques ont découvert que les vers exposés à des substances chimiques nocives perçoivent le danger à l’aide de récepteurs similaires à ceux qui transmettent la sensation de douleur chez l’homme, et que la réponse de ces récepteurs au signal de danger est similaire chez les vers des deux sexes. Les chercheurs ont également constaté que si le circuit neuronal qui capte le signal de danger est constitué des mêmes neurones chez les femelles et les mâles, le câblage de ces neurones – c’est-à-dire la façon dont ils sont connectés les uns aux autres – diffère de plusieurs manières entre les sexes. La grande inconnue était de savoir lesquelles de ces différences avaient une incidence sur le comportement.

Pour répondre à cette question, le Dr. Oren-Suissa a fait équipe avec son collègue du département, le professeur Elad Schneidman, dont les domaines d’étude incluent les relations entre l’architecture des réseaux neuronaux et leur fonction. Gal Goldman, une étudiante sous la supervision conjointe du Dr. Oren-Suissa et du Prof. Schneidman, a simulé les circuits de détection du danger des femelles et des mâles, en utilisant des modèles mathématiques qu’elle a adaptés aux données expérimentales afin que les simulations récapitulent l’activité neuronale enregistrée et les réponses comportementales des vers. Son modèle prévoyait que les différences dans le câblage des circuits chez les deux sexes seraient suffisantes pour générer les différents comportements. Elle et son équipe sont ensuite passés au défi suivant : déterminer quelles parties des circuits sont responsables de la différence de comportement. En outre, ils ont utilisé le modèle pour prédire comment la modification du câblage pourrait changer la fonction des circuits.

Le modèle a permis d’identifier une différence critique dans le câblage, qui se résume à une seule connexion, ou synapse, entre deux neurones. Ces deux neurones étaient connectés l’un à l’autre chez les vers femelles, mais pas chez les mâles.

Partie de la tête d’un ver mâle sous un microscope, les synapses ajoutées artificiellement étant marquées par des cercles.

« Il est largement admis que les connexions entre les neurones déterminent ce qu’un circuit cérébral peut faire, mais il est généralement difficile de tester cela expérimentalement dans des systèmes complexes tels que le cerveau des mammifères », explique le Prof. Schneidman. « Le système nerveux du ver, en revanche, est petit, relativement simple et accessible expérimentalement, de sorte qu’après avoir fait des prédictions computationnelles sur son câblage, nous avons pu « reprogrammer » le circuit, mettant ainsi nos prédictions à l’épreuve dans un animal réel. »

Dans une prouesse d’ingénierie moléculaire, V. Pechuk et ses collègues ont inséré la connexion manquante dans le circuit de détection du danger des vers mâles, afin qu’il imite celui des femelles. Comme le modèle l’avait prévu, les mâles équipés de la synapse synthétique ont commencé à fuir le danger, tout comme les femelles.

Neurones (rouge) dans les circuits neuronaux de détection du danger du ver. Le marquage fluorescent révèle des connexions neuronales actives (points vert clair) qui sont présentes chez les femelles (à gauche) mais pas chez les mâles.

« Nous avons réussi à reprogrammer leur comportement en modifiant une seule connexion dans leur circuit neuronal », explique le Dr. Oren-Suissa.

Pourquoi les vers mâles non modifiés étaient-ils si enclins à prendre des risques ? Les chercheurs pensent que cela pourrait être dû à la force évolutive que Darwin a appelée « sélection sexuelle » : la préservation des caractéristiques qui aident l’animal à trouver des partenaires au prix d’une plus grande exposition aux prédateurs ou à d’autres dangers – la queue du paon étant un exemple emblématique. Dans le cas de C. elegans, les chercheurs ont émis l’hypothèse que si les mâles possédaient la capacité de réagir au danger ou à la douleur, ils seraient moins compétents pour trouver un partenaire.

Dessin montrant le circuit neuronal de détection du danger chez les vers femelles (en haut) et mâles (au milieu). Lorsqu’une connexion est ajoutée pour que le circuit des mâles ressemble à celui des femelles (en bas), les mâles répondent à l’indice de danger de la même manière que les femelles.

« Le ver mâle doit prendre des risques – s’il évite tous les signaux inquiétants dans son environnement, il peut ne jamais atteindre la femelle », explique le Dr. Oren-Suissa. En revanche, la femelle est en fait hermaphrodite : ses organes reproducteurs produisent à la fois des œufs et des spermatozoïdes, de sorte qu’elle peut être inséminée soit par son propre sperme, soit par celui d’un mâle.

Cette explication a été confirmée par des expériences. Alors que les mâles ordinaires se précipitaient directement vers les femelles, sans se soucier du danger, les mâles modifiés dotés d’une synapse synthétique étaient beaucoup plus hésitants et mettaient dix fois plus de temps à atteindre des partenaires potentiels.

Il faut 3 jours à C. elegans pour passer de l’œuf à l’organisme adulte. Il vit environ 3 semaines en laboratoire mais peut survivre pendant des mois dans son habitat naturel, à savoir des fruits qui pourrissent dans le sol. Bien qu’il n’ait ni yeux ni oreilles, il réagit à la lumière et aux sons aériens. Il est capable d’apprendre et peut conserver des souvenirs pendant environ un jour, ce qui n’est pas mal, même selon les normes humaines.

 

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