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Communiqués de presse
Des protéines programmées pourraient aider à empêcher la malaria
Une méthode nouvelle permettant la stabilisation des structures d’une protéine pourrait conduire à un vaccin efficace

Des dizaines d’années de recherches sur la malaria n’ont pas réussi à empêcher cette maladie de continuer à toucher des millions de personnes et d’en tuer chaque année environ un demi million, pour la plupart des enfants de régions tropicales. Une partie de ce problème provient du fait que le parasite de la malaria est capable de changer de forme, et il est, par conséquent, difficile de le cibler. De plus, une autre partie de ce problème est que même les protéines du parasite qui pourraient être utilisées pour la vaccination sont instables sous les températures tropicales, et exigent des systèmes cellulaires complexes et onéreux afin qu’on puisse les produire en grandes quantités. Les vaccins sont malheureusement indispensables, surtout dans des régions dans lesquelles la réfrigération est difficile et où l’on manque de moyens pour acheter les vaccins. Une nouvelle approche, développée à l’Institut Weizmann et récemment publiée dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), pourrait être à l’origine d’un vaccin bon marché contre la malaria, qu’il sera possible de conserver à la température ambiante.

La protéine RH5 est l’une des protéines du parasite de la malaria qui ont été testées pour être utilisées comme vaccins. Cette protéine est utilisée par le parasite pour s’ancrer dans les globules rouges et les infecter. L’utilisation de cette protéine comme vaccin donne l’alerte au système immunitaire sans causer la maladie, et lui permet de réagir rapidement lors d’une attaque de la maladie, et de perturber le cycle d’infection du parasite. L’étudiante de recherche Adi Goldenzweig et le docteur Sarel Fleishman, du département des Sciences biomoléculaires de l’Institut Weizmann, ont décidé d’utiliser les programmes informatiques qu’ils ont développés dans le laboratoire du docteur Fleishman, afin d’améliorer la structure et l’utilisation de cette protéine.

En se basant sur le logiciel qu’ils ont mis au point ensemble pour stabiliser les structures des protéines, Adi Goldenzweig a développé un nouveau programme dans le but de ‘programmer’ les protéines utilisées pour lutter contre des maladies infectieuses. Du fait que ces protéines sont constamment attaquées par le système immunitaire, elles ont tendance à subir des mutations de génération en génération. Il faut donc que le programme qu’elle a développé puisse utiliser toutes les informations connues sur différentes configurations de la séquence des protéines dans différentes versions du parasite. Elle explique : « Le parasite induit en erreur le système immunitaire en mutant les protéines à sa surface. Paradoxalement, plus le parasite échappe au système immunitaire, plus il nous donne des indices que nous pouvons utiliser pour mettre au point une protéine artificielle efficace. »

Les chercheurs ont envoyé la protéine artificielle programmée à un groupe situé à Oxford, spécialisé dans le développement de vaccins contre la malaria. En travaillant sous la direction des professeurs Matthew Higgins et Simon Draper, ce groupe a pu très tôt donner de bonnes nouvelles : en effet, les résultats ont montré qu’en contraste avec les protéines naturelles, celles qui sont programmées peuvent être produites en grande quantité dans des cultures simples et bon marché. Ceci pourrait faire baisser considérablement le prix de la production. De plus, ces protéines restent stables à des températures allant jusqu’à 50°C, et elles n’ont donc pas besoin de réfrigération. Le résultat le plus important est que les essais sur animaux ont montré que les protéines provoquaient, comme on l’espérait, une réponse immunitaire protectrice. Le docteur Fleishman explique : « La méthode qu’Adi a développée est vraiment générale : en effet, elle a réussi là où d’autres méthodes ont échoué, et du fait qu’elle est si facile à utiliser, elle pourrait être appliquée à des maladies contagieuses émergentes, comme celles qui sont provoquées par les virus Zika et Ebola, car des réactions rapides peuvent empêcher le développement d’épidémies. »

Le docteur Fleishman et son groupe utilisent actuellement leur méthode pour évaluer une stratégie différente pour le traitement de la malaria, en se basant sur le ciblage de la protéine RH5 et le blocage de sa capacité à servir de médiateur du contact du parasite avec les globules rouges humaines.

La recherche du docteur Sarel Fleishman est financée par: Rothschild Caesarea Foundation; Sam Switzer (Canada); et par European Research Council. Le docteur Fleishman est titulaire de la Martha S. Sagon Career Development Chair.

Un océan d’autrefois couleur de rouille verte

Bien qu’elles semblent avoir une résistance de roche, les roches sédimentaires anciennes appelées ‘gisements de fer’, qui sont la principale source de minéral de fer – ce qui joue un rôle important dans l’économique mondiale – étaient autrefois dissoutes dans l’eau de mer. Comment ce fer est-il passé d’un état dissous à celui de gisements de fer rubané ? Le docteur Itay Halevy, avec son groupe du département des Sciences de la terre et des planètes de l’Institut Weizmann, suggère qu’il y a de cela des milliards d’années, la ‘rouille’ qui s’était formée dans l’eau de mer, et qui avait sombré dans le lit des océans, était verte, et qu’il s’agissait d’un minéral contenant du fer, qui est actuellement rare sur la Terre, mais pourrait avoir été relativement courant dans les temps anciens.

On sait qu’il y a eu, dans les océans anciens, du fer dissous, ce qui indique clairement que les concentrations de l’oxygène libre (O2) de la Terre étaient excessivement basses. S’il n’en avait pas été ainsi, le fer aurait réagi avec l’oxygène pour former des oxydes de fer qui sont les dépôts de rouille rouge, familiers à tous ceux qui ont oublié leur bicyclette sous la pluie. Selon le docteur Halevy, le fer est transporté de la terre vers l’océan par les rivières, en petites particules d’oxyde insolubles. Mais ce genre de sédimentation n’a commencé que lorsque de l’oxygène libre s’est accumulée dans l’atmosphère de la Terre, il y a environ 2,5 milliards d’années. Avec une quantité d’oxygène presque inexistante, les océans étaient riches en fer, mais cela ne signifiait pas que le fer restait dissous indéfiniment dans l’eau de mer : il finissait par former des composants insolubles avec d’autres éléments, et par s’installer ensuite dans le fond de mer en produisant des gisements de fer rubané.

Le docteur Itay Halevy explique que l’idée que l’un de ces composants insolubles pourrait être un minéral de rouille verte lui est venue à l’époque de ses recherches de doctorat, alors qu’il essayait de recréer les conditions qui existaient au début de la formation de Mars, y compris ses sédiments rouges de rouille de fer : « J’ai obtenu quelque chose de gris qu’au premier moment je n’ai pas reconnu, et qui est rapidement devenu orange lorsque je l’ai exposé à l’air. Après quelques expériences plus minutieuses, j’ai trouvé qu’il s’agissait d’un minéral qu’on appelle ‘rouille verte’, qui est devenu très rare sur la Terre, suite à son affinité avec l’oxygène alentour. » Le docteur Halevy s’est dit qu’à l’heure actuelle la rouille verte se transforme rapidement en rouille rouge bien connue. Si celle-ci n’est pas entourée par une grande quantité d’oxygène libre, il pourrait y avoir là une voie importante pour que le fer dissous puisse former des substances solides et se déposer sur le plancher océanique.

Ces hypothèses pourraient être validées par le fait qu’en Indonésie, à Sulawesi, la rouille verte se forme aujourd’hui dans un lac, le Lake Matano, riche en fer et pauvre en oxygène. Il se peut que l’eau de ce lac ressemble à l’eau de mer qui a existé durant les longues périodes de l’histoire ancienne de la Terre. Pour prouver ses hypothèses, et mieux comprendre leur signification, le docteur Halevy a mis au point des expériences dans lesquelles il a recréé avec son groupe, aussi bien que possible, les conditions de l’antique océan précambrien qui ne contenait pas d’oxygène. Ils ont trouvé que non seulement la rouille verte se forme dans ces conditions, mais encore que, lorsqu’on la laisse vieillir, elle se transforme en minéraux identiques à ceux qui se trouvent dans les formations du fer précambrien, c’est-à-dire une combinaison d’oxydes contenant du fer, des carbonates et des silicates.

Est-il possible que la rouille verte ait été le principal véhicule ayant provoqué l’extraction du fer de l’eau de mer ? Le docteur Halevy et son groupe ont développé des modèles pour représenter le cycle du fer dans les plus anciens océans sur terre, y compris la possibilité de formation de rouille verte et de compétition avec d’autres ‘navettes’ déposant le fer sur le plancher océanique. Leurs découvertes suggèrent que la rouille verte jouait probablement un rôle important dans le cycle du fer. Le fer se trouvant dans la rouille verte s’est transformé plus tard en minéraux que l’on peut actuellement observer dans le tableau du passé géologique. Le docteur Halevy explique : « Bien sûr, cela aurait pu être l’un des différents moyens possibles du dépôt de fer, de même qu’un certain nombre d’autres processus différents sont à présent impliqués dans la sédimentation chimique dans les océans. Mais d’après ce qu’on sait, la rouille verte devait avoir fait une importante contribution à la proportion du fer dans les plus anciens sédiments de l’océan. »

La recherche du docteur Itay Halevy est financée par : Helen Kimmel Center for Planetary Science; Deloro Institute for Advanced Research in Space and Optics; et par le Wolfson Family Charitable Trust. Le docteur Halevy est titulaire de la Anna and Maurice Boukstein Career Development Chair in Perpetuity.

Les secrets du pouvoir des leucocytes

Les leucocytes se frayent un chemin à travers des barrières pour arriver à l’endroit des infections

L’un des mystères du corps vivant est le mouvement des cellules, non seulement dans le sang, mais aussi lorsqu’elles traversant les barrières cellulaires et autres. Une nouvelle recherche à l’Institut Weizmann a permis d’éclairer ce sujet, en particulier sur le mouvement des cellules immunitaires qui accourent vers les sites d’infections et d’inflammations. Cette recherche a révélé que ces cellules, les leucocytes, font effectivement de gros trous dans la paroi interne des vaisseaux sanguins, ce qui leur permet de passer à travers les parois vasculaires et d’arriver rapidement dans les zones infectées.

Le professeur Ronen Alon, et son groupe du département d’Immunologie de l’Institut Weizmann, ont découvert comment différents leucocytes, ayant atteint leur ‘rampe de sortie’, se frayent un passage à travers les parois des vaisseaux sanguins. En utilisant leurs noyaux pour exercer leur force, ils s’introduisent entre les cellules des parois vasculaires (les cellules endothéliales) ou même pénètrent à l’intérieur de ces cellules. Le fait de démanteler des filaments de la structure dans les cytosquelettes (squelettes internes) des cellules endothéliales crée ces grands trous qui ont un diamètre de plusieurs microns.

Le professeur Alon explique que le noyau est la structure la plus grande et la plus rigide dans la cellule. Lorsqu’il est dirigé par des moteurs spécifiquement chargés de cette fonction, il est fort au point de pouvoir passer à travers la barrière qu’imposent les parois des vaisseaux sanguins. Les chercheurs ont observé en temps réel les cytosquelettes des cellules endothéliales alors qu’ils étaient traversés par les cellules immunitaires, ainsi que le comportement des noyaux de différents leucocytes alors qu’ils exerçaient une pression active, et aussi le sort des différents types de filaments d’actine qui composent les squelettes des cellules endothéliales.

Les chercheurs ont utilisé différentes méthodes, parmi lesquelles la microscopie en fluorescence et électronique, en collaboration avec la docteure Eugenia Klein, de l’unité de Microscopie, un système unique dans le laboratoire du professeur Alon pour la simulation des vaisseaux sanguins dans un tube à essai et de l’imagerie in vivo avec la professeure Sussan Nourshargh, du Queen Mary University of London. Les résultats de cette recherche, menée dans le laboratoire du professeur Alon par les étudiants de recherche Sagi Barzilai et Francesco Roncato, et le post-doctorant docteur Sandeep Kumar Tadav, ont été récemment rapportés dans la revue Cell Reports.

L’opinion courante dans ce domaine retenait que les cellules endothéliales devaient aider les cellules immunitaires à se faufiler en se contractant comme de petits muscles, mais la recherche actuelle n’a trouvé aucune preuve d’aide basée sur une contraction. Le professeur Alon explique : « Notre recherche montre que les cellules endothéliales, qu’on pensait être des aides dynamiques de ce processus de traversée des parois de vaisseaux sanguins, interviennent en fait de manière passive dans cet effort exercé par les moteurs et les noyaux des leucocytes afin de produire les espaces et traverser les vaisseaux sanguins. »

Ce que cela signifie pour la recherche sur le cancer

Ces découvertes permettent non seulement de mieux comprendre comment les différents agents du système immunitaire atteignent leurs sites de différentiation et d’activité, mais encore comment ils peuvent se révéler être une aide pour les recherches sur le cancer. Le professeur Alon dit ceci : « Il nous semble que de petits sous-ensembles des cellules de tumeurs métastatiques ont la capacité d’adopter les mêmes mécanismes utilisés par les cellules immunitaires pour sortir des vaisseaux sanguins pour s’installer dans les poumons, la moelle osseuse, le cerveau et d’autres organes. Si cela est vrai, il devrait être possible d’identifier ces sous-ensembles et de les cibler avant que les cellules quittent les sites de leur tumeur originale pour envahir des organes plus éloignés. »

La recherche du professeur Ronen Alon est financée par : Herbert L. Janowsky Lung Cancer Research Fund; Mr. and Mrs. William Glied (Canada); et Carol A. Milett (Aventura, Floride). Le professeur Alon est titulaire de la Linda Jacobs Professorial Chair in Immune

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